全身麻醉药物用量巨大，据GIR (Global Info Research) 调研，2021年全球全身麻醉药物市场约77亿美元，预计2028年达到92.57亿美元。全身麻醉药物通过静脉注射或者呼吸进入血液循环，可直接作用于大脑。即使是正常使用剂量也常造成许多不良反应，比如：呕吐、低血压、呼吸抑制、心率失常等等。一旦使用不当，会对中枢神经系统造成损害，甚至导致死亡。因此，开展全身麻醉药物减毒增效研究有迫切的需求。

近年来，利用纳米载体的精准给药技术在国内外引起了极大的关注。该技术不仅可以实现靶向给药，特别是让药物精准到达大脑；还能够实现多种药物负载，使这些药物产生协同作用，达到药物减毒增效的效果。另外一种技术是用两种不同麻醉药物联合使用，达到麻醉药物减毒增效的效果。遗憾的是，有关麻醉药物纳米载体的研究报道较少，大部分还是局部麻醉药物纳米载体，全身麻醉药物载体的报道极少，几乎没有负载两种不同麻醉药物的复合纳米载体的报道。其根本原因一方面是大多数全身麻醉剂为脂溶性小分子，极少有合适的纳米载体能够同时装载性质不同的全身麻醉药物。另一方面，由于全身麻醉药物需要通过血脑屏障 (Blood-Brain Barrier，BBB) 来发挥麻醉作用，现有的纳米载体技术难以快速有效地通过血脑屏障。

针对上述问题，西安交通大学一附院麻醉科高巍副教授和生命学院吴道澄教授医工协作团队提出了利用特别的桥连分子单油酸甘油酯（GMO）将全身麻醉药物丙泊酚和依托咪酯形成分子聚集体（Trimolecular aggregates），再用表面活性剂F127为模板，在水相形成四合一分子聚集体（Four-in-one Molecular Aggregates），最后在该聚集体表面连接脑靶向乳铁蛋白形成脑靶向四合一分子聚集体（LF-Four-in-one Molecular Aggregates）。该四合一聚集体的粒子尺寸为106.7 ± 8.1 nm，表面的乳铁蛋白约10nm左右，可以同时高效负载不同性质的全身麻醉药物丙泊酚和依托咪酯，在脑部亲脂的环境下可以快速释放出两种麻醉药物同时到达GABA受体，实现丙泊酚-依托咪酯协同抑制GABA受体，达到显著的减毒增效效果 (图1)。另外，利用脑靶向分子乳铁蛋白的富集作用和超声-微泡相结合的新方法打开血脑屏障，使两种全身麻醉药物脑递送量增加了4.5倍。这极大地降低麻醉药物的使用剂量，实现了两种全身麻醉药物共同作用于GABA受体的协同麻醉。

实验证明两种全身麻醉药物的相互作用指数为0.289，协同作用强大。起效剂量ED50大幅度降低（从5.6 mg kg^-1降低为2.52mg kg^-1），治疗指数（7.905）明显高于目前临床采取的两种药物混合方式（3.839）。分子聚集体组心率参数和血压的变化相对缓慢，与正常组的数据非常接近。脑电测量结果表明超声+ IF -分子聚集体组老鼠δ波的比例从28%飙升至80%，而θ波的比例则下降了近五倍，这些结果表明麻醉的深度显著增加。上述三个方面的数据表明脑靶向四合一分子聚集体在超声辅助下能够显著增强其麻醉效果，减低毒副作用。该麻醉的机理通过了C-Fos蛋白进行了相关探索和验证。该研究综合了分子模拟、超声打开BBB、分子聚集体、生理和脑电等不同学科的技术，得到了医工交叉方面的重要成果。