发布时间：2025-11-03

文章标题：张四梅、朱鸿源的工作被 Advanced Science 接收

内容：

在临床肿瘤治疗中，超过90%的癌症死亡由转移引起。细胞表面覆盖着一层被称为"糖萼"的糖分子森林，由糖蛋白和糖脂共同构成，是细胞与外界环境交流的首个界面。2022年诺贝尔化学奖得主Carolyn R. Bertozzi开创的生物正交化学技术，首次实现了活细胞内糖萼组分的实时动态标记与追踪，揭示了糖萼层厚度与癌症发生发展的密切关联——糖萼增厚往往是癌细胞恶性转化的重要标志。然而，传统研究主要聚焦糖萼的生化功能，对其作为物理屏障和力学传感器的认知仍相当有限。正是这种认知局限，使得一个临床现象长期得不到合理解释：同一糖蛋白分子MUC15在肝癌、前列腺癌中高表达预示良好预后，而在胃癌、结肠癌中高表达却意味着预后不良。这种"同分子，相反作用"的矛盾现象，背后是否存在着统一的力学调控规律？

课题组与西安交通大学第一附属医院王铮教授合作，从这一临床现象出发，提出了关键科学问题：细胞表面糖萼的物理结构，特别是糖蛋白的尺寸分布，是否在癌转移中发挥着尚未被认识的力学调控作用？

研究团队首先通过精细的体外实验发现，MUC15通过其胞外区物理尺寸直接调控整合素簇集，且这一作用具有"环境依赖性"——在整合素活性较低的力学环境中抑制转移，而在整合素活性较高的环境中反而促进转移。这一发现为理解MUC15的双重角色提供了实验依据。

为系统阐释这一现象背后的力学规律，研究团队构建了多级糖萼黏附动力学模型。该模型首次揭示了糖蛋白MUC15在整合素簇集过程中的双向调控机制——在整合素活性较低的力学环境中通过“位阻效应”抑制细胞-基质黏附，从而抑制癌细胞转移；而在整合素活性较高的条件下通过形成“动力学陷阱”效应稳定细胞-基质黏附，从而促进癌细胞转移，掲示了MUC15的双重角色的力学机制。

这一发现成功解释了自MUC15糖蛋白被发现以来困扰该领域20余年的核心矛盾：为何同一分子在不同癌症类型中展现出完全相反的生物学功能。研究确立了"糖蛋白尺寸分布"作为继基质刚度、配体密度与拓扑结构之后调控癌症转移的第四大物理因素，为这一持续20余年的科学争议提供了理论解释。

在机制解析层面，研究通过精细的细胞实验系统阐明了MUC15通过其胞外区尺寸调控"整合素—黏附斑—细胞骨架—YAP核转位"这一跨尺度力学信号轴。尤为关键的是，结构域截断实验证实MUC15的生物学功能完全依赖于其胞外区物理尺寸，而与胞内信号域无关，从实验上确立了糖蛋白物理尺寸在力学信号传导中的决定性作用。

图1. 多级糖萼黏附动力学模型及糖萼组成依赖的细胞黏附状态

进一步的动物实验表明，通过干预MUC15的表达水平，可显著抑制胰腺癌肝转移并改善肿瘤微环境，证明其作为抗转移治疗靶点的可行性。这一系列从临床现象到力学机制，再到干预验证的研究，不仅解释了MUC15在不同癌种中表现出截然相反预后价值的临床难题，更为癌症的力学干预治疗提供了新思路。

该成果以“MUC15 Ectodomain Architecture Regulates Integrin Clustering to Control Cancer Metastasis”为题，在《Advanced Science》在线发表。西安交通大学第一附属医院张四梅与生命学院朱鸿源为共同第一作者，王铮教授与林敏教授为共同通讯作者。研究获国家自然科学基金、陕西省青年拔尖人才计划、陕西省科技创新团队等项目支持。