发布时间：2026-01-08

文章标题：赵灵珠的工作被 ASC nano 接收

内容：

在肿瘤免疫治疗领域，PD-1/PD-L1检查点阻断疗法已彻底改变了癌症治疗格局，然而仍有相当比例患者对治疗无应答。 传统观点认为PD-1主要通过其胞内ITSM/ITIM基序招募SHP1/2磷酸酶，阻断下游生化信号通路来抑制T细胞功能。然而，这种生化信号视角是否较为全面地揭示了PD-1的免疫抑制机制？

PD-1是否也调控T细胞地力学信号传导，进而影响其免疫功能？课题组从这一基础科学问题出发， 通过构建可控力学微环境体系，揭示了PD-1作为“力学免疫检查点”调控T细胞杀伤功能的新机制。

首先开发了基于聚乙二醇（PEG）水凝胶的体外细胞培养平台，设置水凝胶刚度接近靶细胞膜刚度，并在水凝胶表面功能化CD3和PD-1抗体，用以模拟表达PD-L1的靶细胞界面。研究发现，PD-1对T细胞活化的抑制作用具有力学依赖性——PD-1配体需固定化，可溶性PD-1配体对T细胞无抑制作用。

在机制解析层面，研究发现PD-1通过抑制肌动蛋白聚合动力学，显著降低T细胞的皮质刚度和界面牵引力。这种细胞骨架重塑的破坏导致核变形受阻，进而抑制力学敏感转录因子YAP和NFAT1的核转位——这是T细胞活化效应功能的关键步骤。通过药物调控肌动蛋白聚合，可消除PD-1介导的抑制作用。

研究进一步揭示cofilin蛋白调控PD-1影响肌动蛋白聚合的核心作用。PD-1促进cofilin去磷酸化（激活），增强其切割肌动蛋白纤维的能力，导致F-actin解聚作用加速。敲低cofilin蛋白表达可逆转PD-1对细胞骨架、界面牵引力和转录因子核转位的抑制作用，从分子层面确认了cofilin在PD-1力学信号传导中的枢纽作用。

在效应功能层面，PD-1的力学抑制作用直接削弱了T细胞的毒性杀伤能力。通过干预核孔活性，可部分恢复T细胞的杀伤功能。值得关注的是，低剂量骨架抑制剂（Latrunculin B）处理T细胞仅能恢复其脱颗粒反应，但无法逆转PD-1对靶细胞裂解的抑制作用。这一发现表明，PD-1对脱颗粒和靶细胞裂解存在解耦调控机制：即使解除PD-1对毒性颗粒释放的抑制作用，PD-1通过抑制界面作用力和皮质刚度，仍可以削弱T细胞对靶细胞释加的突触力作用，这种突触力作用对于穿孔素介导的膜孔形成和有效杀伤至关重要。这一系列发现确立了PD-1-cofilin-肌动蛋白-细胞核-YAP/NFAT1为核心的力学抑制轴，将免疫检查点与细胞力学调控联系在一起，为克服PD-1介导的免疫抑制提供了新策略。

该成果以“Programmed Cell Death Protein 1 Engagement Impairs Cytoskeletal Forces and Nuclear Mechanotransduction in T Cells”为题，发表在《ACS Nano》。博士生赵灵珠为第一作者，林敏教授为通讯作者。研究获国家自然科学基金等项目支持，是力学生物学与免疫学交叉融合的重要进展，为理解免疫检查点的全维度调控机制开辟了新视角。