课题组研究工作发表在Organic Letters
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发布时间：2025-10-27
发布时间：2025-10-27
文章标题：课题组研究工作发表在Organic Letters
内容：
Aqueous Phase Synthesis of Complex Thiazole-containing Peptides by Condensation of N-acyl-α-aminonitriles and Cysteine Derivatives
Shuangshuang Cai, Haiting Ye, Xi Yang, Pengchen Ma,* Silong Xu* and Yongliang Zhang*
Org. Lett. 2025, 10.1021/acs.orglett.5c04028.
肽是由氨基酸通过肽键连接形成的化合物，在生物过程调控中发挥着关键作用。凭借高靶点特异性、低毒性以及低免疫原性等优势，肽类药物已成为治疗糖尿病、高血压和心血管疾病等领域的重要候选。尽管过去几十年中肽类药物研发取得了显著进展，其应用仍面临若干关键挑战，尤其是膜通透性差、以及在体内易被蛋白酶和肽酶降解导致的稳定性不足等问题。这些固有缺陷严重限制了肽类药物的开发与临床应用。化学修饰是克服上述局限性的重要策略之一。我们采用一锅法水相合成策略，成功实现了含噻唑骨架的多肽化合物的构建。该策略以N-酰基-α-氨基腈和半胱氨酸衍生物为直接原料，反应过程中未发生差向异构化，并展现出优异的底物适用性，能够兼容常见的蛋白源性与非蛋白源性氨基酸（包括空间位阻较大的α,α-二取代氨基酸）。此外，该方法成功应用于结构复杂的空间位阻十肽以及天然产物mollamide F及其氧化类似物的高效合成，充分证明了其在复杂肽系构建中的实际应用潜力。通过DFT理论计算开展的机理研究表明，反应的决速步骤涉及半胱氨酸硫原子对腈基碳的亲核进攻，该过程为协同机制。极性甲醇溶剂在反应中起到关键作用，能够稳定反应中生成的两性离子过渡态，从而在温和条件下高效驱动反应进行。该合成策略为开发新型肽类疾病治疗药物及化学探针提供了有力的工具。本研究由我们与西安交通大学化学学院的徐四龙老师、马鹏琛老师合作完成，第一作者为蔡双双同学。