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雌激素如何减缓纤维化？课题组研究揭示性别差异背后的“力-激素耦合”机制

纤维化是多种慢性疾病的核心病理过程，其主要特征是细胞外基质（ECM）异常沉积，导致组织结构破坏与功能衰竭。近年来研究表明，纤维化过程不仅受TGF-β等生化信号调控，更深受组织力学环境，尤其是基质刚度变化的影响。令人关注的是，纤维化呈现出明显的性别差异——女性尤其是绝经前女性具有更强的抗纤维化能力，但这一“性别保护机制”在力学层面的分子基础长期未明。

助理教授朱鸿源与博士研究生王琎等，创新性地构建了“力-激素耦合”的力学生物学模型，系统解析了雌激素如何通过ERα通路，打断刚度驱动的纤维化正反馈机制，从而减弱纤维化进展。该研究揭示，刚度升高可快速诱导力学敏感转录因子MRTF和TAZ入核，同时激活Smad介导的慢性TGF-β信号，协同推动成肌纤维母细胞标志物α-SMA表达和ECM合成。

更重要的是，研究发现刚度刺激不仅具有短期效应，还通过激活miR-21/Smad正反馈形成“力学记忆”，即便基质硬度恢复正常，纤维化状态仍可持续。而雌激素通过ERα促进Smad降解，打破这一力学记忆回路，有效抑制细胞持续活化，发挥其“力学干预”作用。

该研究提出雌激素通过转录调控机制干预力学诱导的纤维化进程，解释了性别差异性纤维化的力学生物学机制，揭示了“力学刺激-转录反馈-雌激素阻断”的跨尺度调控机制。这一发现不仅为理解纤维化性别差异提供了理论依据，也为未来开发以性别为靶点的抗纤维化治疗策略提供了新思路。

该成果以“Estrogen Attenuates Stiffness-Driven Fibrotic Signaling via Transcriptional Regulation”为题，发表在Biophysical Journal 上。朱鸿源助理教授和王琎博士研究生为共同第一作者，林敏教授为通讯作者。研究获得国家自然科学基金等项目支持。

论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006349525002863