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   近日，课题组在毒理学领域权威期刊《Cell Biology and Toxicology》（中科院毒理学一区，IF=5.3）上发表了一篇题为“Protocatechuic acid relieves ferroptosis in hepatic lipotoxicity and steatosis via regulating NRF2 signaling pathway”的研究论文。该研究通过深入探索，揭示了原儿茶酸（PCA）在缓解肝细胞铁死亡和维持肝脏代谢能力方面的潜在作用，为代谢功能失调相关脂肪性肝病（MAFLD）的治疗提供了新的策略。    

    铁死亡是一种新发现的程序性细胞死亡方式，其过程通常伴随着铁依赖的脂质过氧化反应。近年来，越来越多的研究表明，铁死亡在多种疾病的发病机制中发挥着重要作用，特别是在代谢功能失调相关脂肪性肝病（MAFLD）中。MAFLD是全球最常见的肝脏疾病之一，其发病机制复杂，治疗难度大。因此，寻找有效的治疗手段成为当前研究的热点。在该研究中，课题组发现了一种具有抗氧化活性的多酚类代谢物——原儿茶酸（PCA），它具有显著的NRF2激活和铁死亡抑制作用。NRF2是一种重要的核转录因子，能够调控多种功能基因和代谢途径，从而在细胞应激反应中发挥保护作用。课题组通过构建NRF2野生型和敲除型细胞系及小鼠模型，结合肝细胞脂毒性和脂肪变性模型，深入分析了PCA在缓解铁死亡和维持肝脏代谢能力方面的作用机制。    

    研究结果显示，PCA干预能够显著减轻肝细胞中的铁死亡程度。在肝细胞脂毒性和脂肪变性模型中，PCA通过激活NRF2信号通路，降低了铁依赖的脂质过氧化水平，从而抑制了铁死亡的发生。此外，PCA还表现出对肝细胞脂毒性和脂肪变性的治疗效果，进一步证实了其在MAFLD治疗中的潜在价值。值得注意的是，PCA的保护作用主要通过激活NRF2来实现。NRF2的激活不仅促进了抗氧化酶的表达，还增强了细胞对氧化应激的抵抗力，从而减轻了肝细胞损伤。此外，课题组还发现，PCA能够改善肝细胞中增强的三羧酸循环（TCA）活性，部分通过NRF2依赖的途径实现，这进一步增强了PCA的抗铁死亡作用。该研究不仅揭示了PCA在缓解肝细胞铁死亡和维持肝脏代谢能力方面的潜在机制，还为MAFLD及相关脂质代谢紊乱的治疗提供了新的策略。PCA作为一种天然抗氧化剂，具有来源广泛、安全性高、副作用小等优点，有望成为MAFLD治疗的新药物候选。    

    上述研究成果为MAFLD等代谢性疾病的治疗提供了新的思路和方向。未来，课题组将继续深入研究NRF2靶向调节剂及其相关代谢产物的药理作用机制，推动相关研究成果在临床上的转化应用，为代谢性疾病患者的治疗带来更多福音。该工作主要由课题组在职博士研究生冯业童同学完成，课题组博士研究生石梦姣同学和张易博士后在文中做出了同等重要贡献，相关工作受到国际自然科学基金、陕西省“两链融合”重点专项等项目支持。