西安交通大学丁毅/赵华翔/尹春燕/黄惠梅团队解析非综合征型

唇腭裂的遗传结构并发现新遗传模式

近日，西安交通大学基础医学院丁毅研究员联合西安交通大学口腔医院赵华翔副研究员、西安交通大学第二附属医院尹春燕副研究员和西安交通大学附属儿童医院黄惠梅主任医师在著名期刊Advanced Science （IF=14.3）上发表了题为Exome sequencing reveals the genetic architecture of non-syndromic orofacial clefts and identifies BOC as a novel causal gene的研究论文。

非综合征型唇腭裂（nonsyndromic orofacial clefts，NSOFCs）是口腔颌面部最常见的先天性发育畸形，严重影响患者的外貌、口颌功能及心理健康。该疾病由遗传因素、环境因素及其相互作用共同所致^[1]。然而，目前已知的致病基因仅能解释其部分遗传效应^[2]。为进一步揭示NSOFCs的遗传结构，研究团队对214例NSOFCs患者进行外显子组测序（exome sequencing，ES）。结果不仅证实了NSOFCs存在显著的遗传和等位基因异质性，还发现了包括BOC基因在内的多个与NSOFCs发生相关的新变异。随后，研究团队通过一系列功能实验揭示了BOC基因罕见变异与NSOFCs发生之间的关联。值得注意的是，该研究首次提出了NSOFCs的双基因拮抗遗传模式，这一模型为NSOFCs及其它复杂遗传疾病的病因学研究提供了新视角。

研究团队从中国西部汉族人群中招募了214例NSOFCs病例进行外显子组测序。采用包括Elizabeth J. Leslie等^[2]报道的418个唇腭裂（orofacial clefts，OFC）相关基因，及154个OFC相关信号通路基因的组合进行变异筛选，鉴定出大量与OFC发生相关的候选变异，其中包括127个“致病/可能致病”（P/LP）变异，分布于80个基因中。而这80个基因中，有11个不在已报道的418个唇腭裂相关基因中，为新的唇腭裂致病候选基因。进一步的生物信息学分析不仅体现了NSOFCs的等位基因异质性和遗传异质性，也提示影响唇腭裂相关信号通路的遗传变异更可能是唇腭裂的致病变异，应优先进行功能验证。

图1. 214例NSOFCs患者的外显子测序

BOC基因编码SHH信号通路的辅受体。在这些新变异中，研究团队聚焦于3个BOC基因罕见变异，通过体外细胞分子实验及体内斑马鱼胚胎实验，证实这些变异均为失活型变异。有趣的是，研究团队还同时发现一个NSOFCs遗传家系，受累患者仅表现出唇隐裂。外显子测序显示受累患者同时携带SHH信号通路中的BOC基因无义变异p.R681X和GLI2基因激活型变异p.A543G。随后的功能研究发现，GLI2 p.A543G的功能激活效应可部分补偿BOC p.R681X功能失活导致的下游信号下调，这揭示了该家系NSOFCs患者携带BOC无义突变却仅表现出轻微唇裂表型的原因。基于此，研究团队提出NSOFCs的双基因拮抗遗传模式，该遗传模式首次揭示两个等位基因的拮抗作用在NSOFCs发生中的功能，有别于已知的双基因遗传模式（digenic inheritance；两个等位基因的协同作用导致疾病发生），为解释NSOFCs及其它复杂遗传疾病中的不完全外显（incomplete penetrance）和可变表现度（variable expressivity）提供了新的视角。

图2. BOC失活突变导致NSOFCs的分子机制图及其双基因拮抗遗传模式图

西安交通大学基础医学院丁毅研究员、西安交通大学口腔医院赵华翔副研究员、西安交通大学第二附属医院尹春燕副研究员以及西安交通大学附属儿童医院黄惠梅主任医师为本研究的共同通讯作者。西安交通大学博士研究生何青，北京大学口腔医院于敏博士和西安交通大学口腔医院硕士研究生焦钰铧为共同第一作者。

该工作获得国家自然科学基金项目（No.32070803, No.82370909, No.82001030）、西安交通大学第二附属医院IIT临床研究基金（T-007）、陕西省青年科技新星项目（2025SR5029）、西安交通大学“青年拔尖人才支持计划”（YX6J005）、广东省深圳市高水平临床重点专科建设项目基金（SZGSP008）、以及深圳市口腔疾病临床研究中心项目（20210617170745001）等基金的支持。

原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/101002/advs.202412073

参考文献：

1. Dixon MJ, Marazita ML, Beaty TH, Murray JC. Cleft lip and palate: understanding genetic and environmental influences. Nat Rev Genet. 2011;12(3):167-178.

2. Diaz Perez KK, Curtis SW, Sanchis-Juan A, et al. Rare variants found in clinical gene panels illuminate the genetic and allelic architecture of orofacial clefting. Genet Med. 2023;25(10):100918.